1. INTRODUCCIÓN

Las infecciones fúngicas diseminadas pueden dar lugar a una gran variedad de síntomas clínicos dependiendo de la especie ó especies que infecten al individuo y de los órganos y tejidos afectados. En algunos casos, estas infecciones pueden ser muy severas y dar lugar a una infección sistémica que incluso puede causar la muerte del paciente, mientras que en otros casos los síntomas clínicos pueden ser muy suaves y no ser detectados por la persona infectada. En general, las infecciones fúngicas diseminadas comienzan en el tracto digestivo y después de pasar la pared intestinal pueden infectar vasos sanguíneos y a través del torrente sanguíneo se pueden distribuir a cualquier tejido del cuerpo. Durante esta diseminación existen una serie de órganos diana en los que es más probable que exista infección, como son el hígado, los riñones y el bazo. Además, y dependiendo de la especie fúngica, también pueden infectarse el tiroides, el páncreas, la hipófisis, etc. En principio, los hongos pueden infectar cualquier tejido, incluyendo los huesos. Por ejemplo, se ha descrito la infección del hueso del pie en una joven por Candida famata, mientras que esta misma especie en otra persona puede infectar tejidos nervioso.

Así pues, los tejidos infectados por un hongo van a depender de tres factores:

  • 1) la especie fúngica de que se trate,
  • 2) el perfil genético de la persona infectada y
  • 3) las circunstancias. Entendemos por circunstancias el modo de vida, la dieta, el ejercicio físico, la toma de medicamentos, situaciones de estrés, etc.

El problema se complica aún más si tenemos en cuenta que las infecciones fúngicas diseminadas suelen ser mixtas, es decir, que hay más de una especie colonizando al paciente. Es muy probable que la infección inicial por una especie facilite la colonización de otras al interferir con el sistema inmune de forma local ó sistémica.

Las infecciones diseminadas posiblemente comienzan desde una edad muy temprana y avanzan muy lentamente a lo largo de la vida. Este avance no es lineal, ya que puede estar controlado durante años y acentuarse el crecimiento en función del estrés, de la dieta y de la menopausia. En general, en las personas de más edad, las infecciones fúngicas diseminadas serán más probables y el grado de afectación de tejidos será cada vez mayor, pudiendo dar lugar a problemas circulatorios (varices, hemorroides) y a problemas en las articulaciones (artritis).

En principio, la puerta de entrada de los hongos al interior de los tejidos y del torrente sanguíneo puede ser a través de las mucosas ó de la piel, y con menos probabilidad, a través de los pulmones, ya que en éstos existe un gran número de macrófagos. Existen distintas comunidades de hongos presentes en las mucosas y en la piel de las personas sanas. El sistema inmune es el encargado de que estos hongos no traspasen estas mucosas ó que, si lo hacen, sean inactivados rápidamente. Sin embargo, una bajada en las defensas ó un aumento en el paso de los hongos a través de las mucosas ó de la piel pueden hacer que éstos colonicen algún vaso sanguíneo y que, progresivamente a través del torrente sanguíneo, se puedan ir difundiendo lentamente a otros tejidos del cuerpo. Los hongos pueden también pasar a infectar un nervio del sistema nervioso periférico y a través de éste difundirse a otras partes del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central.

La mayor mayoría de los hongos se encuentra formando parte de la flora intestinal. Se calcula que alrededor del 0,1-1% del total de la flora son hongos. Esto puede variar en función de la dieta ó de los tratamientos a los que una persona en concreto esté sometida. Por otro lado, las especies fúngicas presentes en cada individuo también son variables, pero en general, se encuentran especies de los géneros Candida, Saccharomyces y Cladosporium. Entre las especies de Candida, las más comúnes que se encuentran formando parte de la microflora son C. albicans, C. glabrata, C. dubliniensis y C. parapsilosis. En cuanto a la micobiota de la cavidad oral se han detectado más de 75 géneros de hongos, siendo los más comúnes Candida, Cladosporium, Aureobasidium, Aspergillus, y Fusarium. Otra mucosa muy rica en hongos es la vaginal, en la que se han detectado entre 11-20 géneros distintos, siendo los más frecuentes Candida, Saccharomyces, Aspergillus, Alternaria, y Cladosporium. Además de las mucosas, la piel es el lugar de residencia de numerosos tipos de hongos en personas sanas. Estas especies dependen del lugar de la piel que analicemos, siendo más frecuente en los lugares más húmedos. Así por ejemplo, en los pies se ha detectado la mayor diversidad de especies fúngicas, llegándose a observar entre 40-80 géneros distintos. En otras partes de la piel también húmedas, como las palmas de las manos, existen más cantidad de bacterias que de hongos, quizá debido a la presencia de determinados nutrientes. Los hongos comensales más abundantes en la piel pertenecen al género Malassezia seguido por Penicillium y Aspergillus. Otros hongos, tales como Alternaria, Candida, Rhodotorula, Cladosporium y Mucor también se han cultivado en muestras tomadas de la piel, aunque con menor frecuencia. En los pulmones no existen hongos comensales, ya que el sistema inmune está encargado en mantener éstos limpios de microorganismos. Sin embargo, en algunos casos en los que la salud ó el sistema inmune esté comprometido, pueden aparecer hongos, siendo los más frecuentes Aspergillus sp. y Scedosporium sp.

Hay que tener en cuenta que todas las personas están continuamente en contacto con hongos. Por un lado, los hongos se ingieren diariamente a través de los alimentos, tanto vegetales (fruta, ensaladas, etc.) como de origen animal (quesos, pescado, carne, etc.). Además, estamos continuamente respirando esporas de hongos que llegan a los alveolos del pulmón. Se calcula que en cada respiración entran unas 500 esporas de distintos hongos presentes en el ambiente.

2. DIAGNOSTICO

El mayor problema en el diagnóstico de las infecciones fúngicas es la práctica inexistencia de análisis que concluyan su existencia. Las infecciones fúngicas externas en piel y mucosas son fácilmente diagnosticables por el tipo de lesión que producen en la piel y puede visualizarse mediante luz UV. El gran problema en las infecciones fúngicas en órganos es que no se han desarrollado métodos de diagnóstico fáciles de llevar a cabo y de bajo coste. En general, la cantidad de infección de un tejido (hígado, bazo, etc.) es muy baja cuando se le compara con una infección vírica ó bacteriana. Por lo tanto, en cortes de estos tejidos analizados al microscopio óptico, la infección no se detecta a no ser que se usen anticuerpos específicos contra el hongo de que se trate.

En los análisis de sangre rutinarios no se puede detectar la presencia de infección fúngica y sólo en algunos casos aumenta la velocidad de sedimentación. En la sangre se puede analizar la presencia de macromoléculas fúngicas: DNA, proteínas y polisacáridos, pero ninguno de estos análisis se realiza de manera rutinaria y sólo pueden llevarlo a cabo laboratorios muy especializados. En la orina también pueden detectarse metabolitos fúngicos como es el D-arabinitol.

Aunque la infección fúngica esté localizada en algún tejido interno, es posible que se desprendan componentes fúngicos ó incluso algunas células y que de esta forma lleguen al torrente sanguíneo. Hay que tener en cuenta que en estos casos la infección principal está en un tejido y que lo que se detectaría en la sangre es el “reflejo” de esta infección. Puesto que las infecciones fúngicas diseminadas no dan lugar a un alto grado de infección, es decir, que el número de células fúngicas en el tejido infectado es bajo, este “reflejo” sería aún más bajo y más difícil de detectar. La supervivencia de la mayoría de los hongos en la sangre humana es muy baja y sólo algunas especies como C. albicans sobreviven por más tiempo. Por ello, en la gran mayoría de los casos, los hemocultivos son negativos. Según hemos indicado anteriormente, se puede intentar detectar macromoléculas fúngicas en la sangre y en el LCR. El DNA puede detectarse mediante PCR, pero en los ensayos de PCR directa también se obtienen resultados negativos debido al bajo número de células fúngicas circulantes. Se necesita llevar a cabo lo que se conoce como PCR anidada, según hemos descrito en numerosos trabajos de nuestro grupo. El análisis de proteínas fúngicas en suero sanguíneo también es negativo si se utiliza la técnica de western blot, pero mediante la técnica de slot-blot pueden detectarse proteínas fúngicas, ya que esta técnica es mucho más sensible y más fiable. Por último, existen varios ensayos para detectar polisacáridos fúngicos. En nuestra experiencia, la detección de β-glucanos mediante el ensayo Fungitel es el que mejor resultados da. Este ensayo tiene la ventaja de ser el único que ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration, USA) como diagnóstico de infección fúngica. Su desventaja es que si es positivo no nos indica la especie que infecta, mientras que el análisis por PCR nos determina si hay una ó más especies y cuáles son en concreto. Otra desventaja del ensayo de Fungitel es que algunos hongos no tienen β-glucano y por lo tanto no son detectados. Como conclusión para llevar a cabo el diagnóstico de infección fúngica diseminada en suero ó en LCR, lo mejor es realizar todos los ensayos posibles. Incluso en algunos casos sería deseable hacer análisis después de varias semanas en caso de dar negativo, ya que se sabe que las infecciones fúngicas dan brotes ó recidivas y que podemos estar tomando la muestra de sangre ó de LCR en un momento en que el hongo está inactivo.

3. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES FÚNGICAS

El objetivo del tratamiento de las infecciones fúngicas debe de ser el parar, ó aún mejor, disminuir la infección, ya que intentar erradicar totalmente este tipo de infecciones es muy difícil. Las infecciones fúngicas son crónicas y de crecimiento muy lento y su tratamiento normalmente se alarga durante varios años hasta conseguir disminuir la infección para que ya no dé síntomas clínicos. Es posible que después de eliminar los síntomas clínicos aún haya focos de infección, pero si éstos son poco activos y ya no dan problemas, podemos considerar que la infección se ha tratado con éxito.

Para el tratamiento eficaz de las infecciones fúngicas deben de seguirse al menos tres vías de actuación: 1) compuestos antifúngicos, 2) estimular el sistema inmune y 3) modo de vida. También es muy importante tener en cuenta que hay que evitar tomar productos que activen la infección. Uno de los mayores activadores de este tipo de infecciones es la vitamina B y también el uso de corticoides. La toma de otras vitaminas como la vitamina D también pueden promover el crecimiento de los hongos. La mejor manera de incrementar la vitamina D es de forma natural tomando el sol unos 20 minutos al día. La dieta también es muy importante y debe de ser una dieta hipocalórica que esté libre de azúcares refinados y en función de cada persona, de algunos otros productos que puedan serles perjudiciales.

3.1. Compuestos antifúngicos

Existe un número muy limitado de compuestos antifúngicos que están en el mercado. Estos compuestos podemos dividirlos en dos grupos: los que se dispensan en farmacias y los de uso hospitalario. Naturalmente, éstos últimos son los más potentes pero tienen un alto precio y sólo son suministrados por los hospitales. En el caso de los compuestos antifúngicos no ha existido un florecimiento en su desarrollo como ha ocurrido con los compuestos antibacterianos, conocidos popularmente como antibióticos. La mayoría de los compuestos antifúngicos son azoles, polienos y equinocandinas. Aquí únicamente indicaré de forma breve los compuestos para uso sistémico en forma oral ó intravenosa, pero no aquellos compuestos para uso tópico que se usan normalmente en pomadas directamente en la piel ó en mucosas, y que son muy numerosos. Entre los azoles dispensados en farmacia están el fluconazol y el itraconazol, ambos son poco tóxicos y presentan pocos efectos secundarios. El fluconazol se distribuye bien al sistema nervioso central y pasa mejor la barrera hematoencefálica que el itraconazol. Sin embargo, el tratamiento prolongado (más de dos meses) con fluconazol puede dar lugar a la aparición de hongos resistentes al tratamiento, mientras que esto no ocurre con el itraconazol. El miconazol es otro azol de uso oral, pero que no se absorbe apenas, aunque es muy útil para limpiar de hongos el aparato digestivo, lo mismo que la nistatina, un polieno que tampoco se absorbe y por lo tanto no pasa a la sangre. Otro polieno que se ha usado mucho en el pasado es la anfotericina B, que se dispensaba en hospitales por vía intravenosa. Sin embargo, este polieno cada día se está usando menos debido a sus efectos tóxicos, principalmente en el riñón y está siendo sustituído por otros antifúngicos pertenecientes a la familia de las equinocandinas. En la actualidad existen tres equinocandinas aprobadas por la FDA para su uso en humanos: la caspofungina, la micafungina y la anidulofungina. Otro antifúngico con un mecanismo de acción distinto y que se dispensa en farmacias es la terbinafina, y ésta se puede combinar en uso oral con alguno de los antifúngicos de los azoles.

Los antifúngicos de uso hospitalario son mucho más eficaces y apenas tienen efectos secundarios. Entre los antifúngicos de uso oral hay dos azoles, el voriconazol y el posaconazol. Uno de los antifúngicos más eficaces y menos tóxicos es la caspofungina, cuyo tratamiento ha de ser intravenoso. Las otras dos equinocandinas, la micofungina y la anidulofungina también son de uso hospitalario.

A pesar de la necesidad de desarrollar nuevos agentes antifúngicos, existe un claro declive en el desarrollo de estos compuestos, quizá debido al enorme esfuerzo económico que supone este tipo de investigación. Entre los compuestos antifúngicos que se están desarrollando en la actualidad, se incluyen isavuconazol, albaconazol, SCY-078, VT-1161 y T-2307. Estos compuestos aún no han sido aprobados para su uso en humanos hasta que no acaben todos los ensayos clínicos necesarios. En los últimos 15 años la FDA solamente ha aprobado 5 nuevos compouestos antifúngicos: caspofungina (2001), voriconazol (2002), micafungina (2005), posaconazol (2006) y anidulafungina (2006).

En cuanto al mecanismo de acción, tanto los azoles como la terbinafina, inhiben distintos pasos de la síntesis de ergosterol. Por otra parte, los antifúngicos polienos actúan al unirse al ergosterol, mientras que las equinocandinas inhiben el enzima que sintetiza (1 3)-β-d-glucano, el componente más abundante que forma parte de la pared de los hongos. Así pues, no hay que confundir los compuestos que actúan en la síntesis del ergosterol, que es un componente de la membrana celular, de aquellos compuestos que actúan sobre la pared del hongo.

3.2. Estimulación del sistema inmune

Existen numerosos productos naturales que activan mucosas y, posiblemente, deban su acción antifúngica y, en algunos casos, anticancerosa, debido sobre todo a la estimulación del sistema inmune. Alguno de estos productos naturales contienen compuestos que ensayados directamente en los hongos tienen una acción antifúngica. Sin embargo, para alcanzar la dosis terapéutica que actuara directamente contra los hongos, habría que tomas grandes cantidades de estos productos naturales, por lo que lo más probable es que su acción sea indirecta a través de la estimulación de la inmunidad innata ó adquirida. Entre los productos naturales que tienen un claro efecto contra los hongos están la cúrcuma, el jengibre, el ajo, los higos chumbos, los pimientos y guindillas picantes, etc. La vitamina D también actúa estimulando el sistema inmune. Hace años se pensaba que esta vitamina solamente participaba en la calcificación de los huesos, pero hoy en día se sabe que tiene más efectos y uno de ellos es activar la inmunidad. Como ya hemos dicho anteriormente, no es conveniente tomar esta vitamina en forma química, sino hacerlo de forma natural, es decir, tomando el sol con moderación los días que sea posible.

También se está intentando desarrollar vacunas para prevenir la candidiasis, ya que en la actualidad no existe ninguna vacuna que esté aprobada para su uso en humanos. Se han intentado diversos enfoques en este sentido, incluyendo la clonación de algunos genes implicados en la adhesión celular. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con proteínas ó fragmentos de proteínas, tales como el fragmento N-terminal de la proteína 3 similar a la aglutinina (Als3p), ó al fragmento N-terminal de la proteína Hyr1p.

3.3. Modo de vida

Dentro de este capítulo de modo de vida lo que queremos indicar son algunos aspectos que son muy importantes para controlar las infecciones fúngicas. El más importante de estos aspectos es la dieta, ya que debe de llevarse una dieta variada e hipocalórica. Deben de suprimirse de la dieta todo lo que lleve azúcares refinados como dulces, bollería, etc. En algunos casos también sería conveniente disminuir la ingesta de hidratos de carbono y, dependiendo de las personas, puede ser conveniente disminuir ó suprimir los productos derivados de la leche. La dieta no tiene que ser igual para todo el mundo, ya que en muchos casos los productos derivados de la leche no son perjudiciales, pero sí pueden serlo para otras personas. Tampoco es conveniente tomar alcohol, en especial la cerveza, ya que es muy rica en vitaminas del grupo B y éstas favorecen el crecimiento de los hongos. Sería mejor sustituirlo por vino tinto, ya que tiene un buen contenido de polifenoles. En resumen, cada persona debe de tantear qué tipo de alimentos son los que mejor le sientan y llevar un régimen para no ganar peso.

El ejercicio físico también es importante, ya que activa el metabolismo y siempre que se haga con moderación da lugar a un mayor bienestar de la persona. El ejercicio físico debe de hacerse 4 ó 5 veces a la semana durante algunos minutos y procurando hacer ejercicios cardiosaludables. Todo lo que produzca vasodilatación, el ejercicio físico y en mucho mayor medida el efecto del ajo son buenos y ayudan a combatir estas infecciones.

Por último, una vida tranquila y sin estrés acompañada de paseos al aire libre para poder tomar el sol durante algunos minutos es muy aconsejable.

4. RESPUESTA INMUNE FRENTE A LAS INFECCIONES POR HONGOS

Generalmente, para cualquier tipo de infección, lo mejor es que el sistema inmune se encargue de controlarla y erradicarla. En el caso de infecciones bacterianas, el tratamiento con antibióticos hace que el crecimiento bacteriano disminuya y el sistema inmune tenga tiempo de reaccionar contra la infección y de limpiar ésta. En el caso de las infecciones fúngicas, una de las cosas más llamativas es que, excepto en muy contados casos, no existe un efecto inflamatorio claro, ni tampoco existe dolor, fiebre, etc. De algún modo la infección fúngica en sí actúa de manera antiinflamatoria, ya que de esta forma no despierta la respuesta inmune y los hongos pueden pasar más inadvertidos. Esto se consigue de varias maneras, pero la más importante es mediante la formación y secreción continuada de polisacáridos tales como poliglucanos y mananos. Estas macromoléculas rodean las células del hongo y hacen difícil el acercamiento de células del sistema inmune. Estos poliglucanos concentrados son como pegamento y forman cápsulas para impedir la interacción con el sistema inmune. Además, al estar apareciendo constantemente en el torrente sanguíneo, se unen a receptores de macrófagos y de otras células del sistema inmune, lo que dificulta el establecimiento de una respuesta inmune adecuada.

En las infecciones fúngicas es importante, tanto la inmunidad innata como la adquirida, y en el caso de ésta última es importante tanto la respuesta de linfocitos B (respuesta humoral: formación de anticuerpos) como la de células T (respuesta inmune celular). La supresión de cualquiera de estas vías hace que la infección vaya mucho mejor y se necesita la colaboración de ambas para establecer una respuesta inmune adecuada. Por este motivo, la inmunosupresión hace que aumenten las infecciones de hongos oportunistas. En personas trasplantadas ó en pacientes infectados con HIV en los que el sistema inmune está deprimido, hay un mayor aumento de las micosis. Además, el uso frecuente hoy en día de corticoides contra las inflamaciones en general, hace que aumenten las infecciones por hongos, ya que estos compuestos también interfieren con la respuesta inmune. Este es un grave problema hoy en día, ya que se recetan frecuentemente los corticoides y esto puede provocar a largo plazo la mayor aparición de infecciones por hongos.

Dentro de la respuesta de células T, ésta puede seguir dos vías: la TH1 ó la TH2. En función de qué vía siga la respuesta inmune, así será el destino de la infección fúngica, que puede ser la de erradicarse ó la de hacerse crónica. Una buena respuesta inmune de tipo TH1 supone un buen pronóstico para combatir y erradicar las micosis, mientras que una respuesta de tipo TH2 implica un empeoramiento y gravedad de la infección. Existen también distintas citoquinas e interleuquinas que juegan un papel importante, tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa. La interleuquina 17 juega un papel importante en la defensa contra los hongos a nivel de las mucosas. Se ha demostrado que la IL-17, que está producida por distintos tipos celulares, tiene un papel crucial en la respuesta inmune contra las infecciones de C. albicans. Los defectos en linfocitos T y en particular en los TH17 que segregan IL-17, hacen que el individuo sea mucho más susceptible a las infecciones fúngicas. La respuesta inmune a los hongos es muy compleja y va a depender de la especie fúngica que infecte, del tejido afectado y de la vía de entrada al organismo. Además también va a depender de las características genéticas de cada individuo y de su estado particular en el momento de la infección. Todo esto hace que sea difícil conocer con exactitud cuál es la respuesta inmune concreta de una persona a una infección por hongos. Se puede decir, sin embargo, que una fuerte respuesta inmune es siempre mejor que una respuesta más débil, aunque hay quien piensa que la respuesta inmune fuerte puede ser perjudicial. Por ello, en muchos casos tratan de disminuir la inflamación mediante el uso de corticoides. La respuesta inmune en algunos casos puede ser tan compleja como que una persona con infección pulmonar por Aspergillus tenga una clara respuesta inmune si se analiza en sangre periférica, mientras que la respuesta local en el pulmón esta inhibida. Los hongos han desarrollado muchas estrategias para inhibir y evadirse de la respuesta inmune, estableciéndose un equilibrio entre el hospedador y el parásito. Por un lado el sistema inmune trata de reaccionar y por otro el hongo trata de inhibir esta reacción. Cuando se rompe este equilibrio aparecen brotes ó recidivas, que pueden deberse a un aumento de la infección ó a una dispersión de ésta con la consiguiente interacción con el sistema inmune. La respuesta inflamatoria puede tener una corta duración, ya que de nuevo la infección fúngica se impone para que ésta desaparezca. Es posible también que incluso los hongos presentes como comensales en la flora intestinal interaccionen con la mucosa y determinadas células segreguen prostaglandinas, que pueden dar efectos inflamatorios en otros tejidos del cuerpo, como por ejemplo en el pulmón, dando lugar a una respuesta de tipo alérgico.

5. OTRAS CONSIDERACIONES Y CONSEJOS

Uno de los aspectos de las infecciones fúngicas es que en muchos casos se cronifican y son muy difíciles de erradicar, por lo que se requiere mucha paciencia y, sobre todo, cuando no se ven cambios significativos después de varias semanas ó incluso meses de tratamiento.

5.1. Listado de anomalías

Es muy aconsejable cuando se comienza un tratamiento a largo plazo con compuestos antifúngicos hacer un listado de todos los síntomas clínicos que uno tenga. En principio, ésto puede formar parte del historial médico que lleve a cabo el facultativo, pero en este caso, creo que es importante que el paciente tranquilamente en su casa haga un repaso exhaustivo de las cosas que no le parecen normales, empezando por la punta del pelo y acabando en el pie. Deben de indicarse, no sólo los síntomas físicos, sino también los psíquicos, incluso aquellos que uno piensa que no tienen ninguna relación con la enfermedad para la que está usando el tratamiento. Este listado puede hacerse cada seis meses desde el comienzo del tratamiento y es muy útil para ir viendo cómo al cabo de los años existe una mejoría en muchos de los síntomas clínicos iniciales. Así por ejemplo, además de posibles alteraciones en pruebas médicas objetivables, se puede hacer un listado de todo lo que sea llamativo, como puede ser un pitido en el oído, lengua blanquecina, problemas estomacales ó digestivos, hemorroides, varices, hinchazón de las piernas, etc. Es muy importante poner especial atención a la existencia de picor, ya que ésto es típico de las infecciones de hongos, que están latentes subcutáneamente y producen a veces un intenso picor en las pantorrillas ó en los brazos. Lo mismo puede pasar en cualquier otra zona del cuerpo. Otro aspecto muy importante típico de infecciones fúngicas es el enorme cansancio que produce. Esto quizá pueda deberse a tener afectado el hígado y hace que algunas personas ya se levanten muy cansadas y les resulte muy difícil empezar el día laboral. Es típico de algunas amas de casa que padecen infecciones fúngicas diseminadas y lo desconocen, levantarse muy cansadas y sentirse avengonzadas por necesitar volver a acostarse. Personalmente, he experimentado un cambio muy importante en este aspecto con el tratamiento antifúngico a lo largo de los años. Cuando comencé en el año 1999 tenía un enorme cansancio que incluso los fines de semana pasaba la mayor parte del tiempo en la cama. A medida que fueron pasando los años, y sobre todo en los últimos 5 años, el cansancio ha desaparecido totalmente y ya no necesito descansar más de lo habitual. Además, en cuanto a las alteraciones psíquicas, se puede poner especial cuidado en describir si uno tiene ansiedad, nerviosismo, problemas para conciliar el sueño, etc.

5.2. Terapia alternada ó combinada

Desgraciadamente, el número de compuestos antifúngicos es muy limitado, pero en cualquier caso, es conveniente realizar una terapia alternada para evitar en la medida de lo posible la aparición de mutantes resistentes. Esta terapia puede consistir en la toma de fluconazol durante un par de meses seguido de la toma de itraconazol durante 4-6 meses. Ambos compuestos son azoles y aparecen mutantes cross-resistentes, pero se supone que la aparición de estos mutantes es más difícil en el caso del itraconazol. También, con objeto de evitar la aparición de mutantes, se puede hacer una terapia combinada tomando terbinafina durante 1 ó dos meses a la vez que se toma alguno de los azoles indicados antes. La terapia cambinada es siempre más efectiva, ya que, además, inhibirá a mayor número de especies de hongos.

La aparición de mutantes cross-resistentes al fluconazol y al itraconazol puede atacarse mediante el voriconazol, ya que éste no sólo es en general más efectivo contra muchas especies de hongos, sino que además también suele actuar en mutantes resistentes al fluconazol ó al itraconazol, a pesar de que el voriconazol también es un azol con un mecanismo de acción similar a los otros dos. Mejor aún sería el tratamiento con caspofungina, ya que éste es uno de los pocos compuestos fungicidas, es decir, que matan a los hongos durante su tratamiento. La caspofungina pertenece a la familia de las equinocandinas y su mecanismo de acción es muy distinto al de los azoles, que son compuestos fungistáticos.

5.3. Variedad de síntomas

Una de las características de las micosis diseminadas es la enorme variedad de síntomas que pueden dar y cómo estos síntomas pueden ser diferentes de una persona a otra. Como indicábamos anteriormente, ésto es debido a varios factores, entre ellos, a las distintas especies que produzcan la infección. Las infecciones fúngicas diseminadas pueden estar causadas en un único paciente por varias especies dando lugar a infecciones mixtas y ésto hace que el número de combinaciones posibles sea muy alto, por lo que no es de extrañar que cada persona pueda presentar síntomas clínicos distintos de los de otra.

Es importante también tener en cuenta que una persona puede tener síntomas muy variados y no darse cuenta de que todos ó muchos de ellos se deben a la misma infección diseminada. Por ejemplo, imaginemos una mujer de edad avanzada a la que se le hinchen las piernas, tenga un pitido en los oídos (nervio auditivo afectado) lo que la está produciendo sordera, además presenta problemas en las articulaciones (artritis), tiene piedras en la vesícula biliar y otras muchas cosas que podemos imaginar. Para la medicina actual, cada uno de estos síntomas tiene una causa diferente y sería muy difícil convencer a un médico en la actualidad que todos ellos tiene la misma etiología: la infección fúngica diseminada. Esta podría estar en el sistema nervioso y afectar al nervio auditivo, dando lugar a su calcificación progresiva, lo que producirá un pitido y sordera progresiva. Por otro lado, al infectar vasos sanguíneos se dificulta la circulación de retorno venosa produciendo hinchazón de piernas. El hígado, como hemos dicho, es uno de los blanco principales de estas infecciones y dará lugar, entre otras cosas, a la producción de depósitos calcáreos (piedras en la vesícula biliar). Por último, las infecciones también tienen afinidad por unirse a determinadas proteínas y polisacáridos presentes en los cartílagos y la infección de éstos dará lugar a la artritis. La destrucción progresiva del cartílago a medida que progrese la infección resultará en una artrosis.

Podemos imaginar muchos más ejemplos tanto en hombres como en mujeres de distintas edades con muy variados síntomas clínicos y en muchos de estos casos estos síntomas podrían explicarse por la existencia de micosis diseminadas. El problema, como también hemos discutido anteriormente, está en demostrar que estas infecciones existen, ya que el diagnóstico de hongos y su detección en tejidos internos es prácticamente imposible, a no ser que se recurra a técnicas muy sofisticadas que no se realizan de forma rutinaria en los análisis clínicos.

5.4. Desconocemos mucho más de lo que sabemos

Algunas personas piensan que sabemos prácticamente todo sobre las infecciones por hongos, pero en realidad al igual que ocurre en otros muchos campos de la investigación, desconocemos mucho sobre este tipo de infecciones. Por eso es posible que existan muchos tipos de enfermedades en humanos cuya etiología se desconoce y que quizá algún día se descubra que están causadas por los hongos. Desconocemos también en muchas infecciones la ruta de entrada y la diseminación de los hongos. Por otro lado, tampoco se sabe con certeza porqué en muchos casos el sistema inmune falla y es incapaz de erradicar una micosis diseminada. Como es lógico, a medida que pasan los años y la investigación avanza, muchas de estas cuestiones se van aclarando, al menos en parte, aunque para muchas preguntas no se consiga una respuesta definitiva.

5.5. Tratamiento con sustancias naturales

Como indicábamos anteriormente, los tratamientos con sustancias naturales pueden servir de complemento a la terapia con antifúngicos aprobados por Sanidad y que se dispensan en farmacias ó en hospitales. En muchos casos, la acción de estas sustancias naturales es indirecta y su acción sobre los hongos se debe a la estimulación del sistema inmune ó a la estimulación de otro tipo de funciones fisiológicas que contribuyan de forma positiva a combatir la infección. Una parte buena de el uso de muchas de estas sustancias naturales que se usan en herboristerías suele ser su baja toxicidad, si se emplean a las dosis indicadas. Otra ventaja es que difícilmente se seleccionan mutantes de hongos resistentes a estas sustancias. Por último, otra ventaja adicional es que, independientemente de la infección, también pueden en algunos casos mejorar otras funciones del cuerpo.

5.6. Tratamiento tópico

En el caso de los hongos que infectan la piel ó las mucosas, existe una gran variedad de compuestos antifúngicos dispensados en farmacias diseñados para combatir estas infecciones. En este apartado, quiero referirme a un posible tratamiento tópico pero de infecciones fúngicas internas que afectan a tejidos ó articulaciones. Por ejemplo, si se sospecha de una infección en la rodilla ó en la muñeca ó en la columna vertebral, etc. sería posible pensar en utilizar además de un tratamiento sistémico, un tratamiento tópico. En mi experiencia, existen algunas cremas comerciales para la hidratación del cuerpo ó como protectores solares, etc. que en el caso de algunas marcas tienen componentes que se absorben a través de la piel y que tienen un claro efecto antifúngico.

5.7. Las infecciones fúngicas en tejidos internos pueden producir calcificaciones

Sabemos que en la mayoría de las especies fúngicas el óptimo para su crecimiento es en medios con un pH ácido. Por eso los hongos tienen a acidificar su medio externo. Como resultado del metabolismo fúngico, se suelen segregar compuestos que acidifican ligeramente su medio externo. Esto hace que se precipite carbonato cálcico y que éste se vaya acumulando en aquellos lugares donde hay infección por hongos. También podrían precipitarse otras sales de calcio, tales como oxalato cálcico ó fosfato cálcico. El resultado a largo plazo es que los hongos se van recubriendo de estas calcificaciones y dan lugar a quistes, que en muchos casos la medicina actual ni siquiera sospecha que sean producto de infecciones fúngicas. Por otro lado, estas calcificaciones hacen que el sistema inmune no pueda atacarlas, por lo que la infección se cronificaría y sería muy difícil de atacar a no ser mediante cirugía.

5.8. ¿Por qué fallan los tratamientos antifúngicos?

En pacientes ingresados en hospitales por infecciones sistémicas de C. albicans, a pesar de tratamientos muy agresivos, el porcentaje de fallecimientos es de alrededor del 50%. Esto quiere decir que a pesar de tener compuestos altamente efectivos, cuando la infección se muy severa es difícil de atacar.

En personas con infecciones diseminadas en las que el grado de infección es mucho menor, también resulta muy difícil la erradicación de la infección y esto puede deberse a distintos factores:

  1. Muchas especies de hongos son muy poco sensibles al itraconazol ó al fluconazol, por lo que aunque se traten con estos compuestos durante largos períodos de tiempo, la infección continúa.
  2. Los azoles y otros compuestos antifúngicos son fungiestáticos, es decir, que simplemente disminuyen ó paran el crecimiento del hongo, pero no lo matan. Por el contrario, las equinocandinas son fungicidas y matan las células fúngicas. En el caso de usar fungistáticos, se necesita además que el sistema inmune sea capaz de limpiar la infección.
  3. El sistema inmune en muchos casos no es operativo con las infecciones fúngicas, debido a que éstas están protegidas dentro de quistes, ó tienen alrededor cápsulas ó incluso producen compuestos que bloquean el sistema inmune.
  4. El tratamiento prolongado con un antifúngico hace que se seleccionen las células del hongo que son resistentes, por lo que después de tratamientos muy prolongados la población del hongo que infecta se ha hecho resistente al compuesto usado.
  5. También es posible en algunos casos que el compuesto antifúngico no se distribuya al tejido ó al lugar en el que se encuentra el hongo. Por ejemplo, si infecta al sistema nervioso es posible que algunos compuestos no lleguen bien a estos tejidos. En otros casos pueden estar infectando huesos, tendones, articulaciones, etc. a los que no llegue bien el agente antifúngico que se esté usando.
  6. En algunas infecciones se forman acúmulos del patógeno (abcesos) que hacen muy difícil su extinción mediante quimioterapia. En estos casos es necesaria la extirpación de los abcesos con cirugía y a la vez se utiliza el tratamiento antifúngico.
  7. Imaginémonos que en un tejido determinado tenemos 1015 células fúngicas, si la terapia fuera muy efectiva y después de un tiempo eliminase el 90% de la infección, aún quedarían 1014 células del hongo. Esto quiere decir que para disminuir de forma efectiva una infección, los tratamientos tienen que ser muy eficaces y a lo largo de mucho tiempo para conseguir llegar a números mucho más bajos.
5.9. Muchos hongos tienen efectos antiinflamatorios

Muy pocas especies fúngicas, como es el caso de C. albicans, dan lugar a infecciones con claros efectos inflamatorios. Sin embargo, en la gran mayoría de estas infecciones apenas sí existen estos efectos. Al no existir apenas inflamación, tampoco suelen dar fiebre ó dolor, ó aumento de temperatura en el tejido infectado, etc. En algunos casos se ha podido identificar que alguno de los componentes fúngicos, como pueden ser los poliglucanos, tienen un efecto antiinflamatorio y de esta forma el hongo previene la respuesta inmune. Es posible que debido a esta falta de síntomas clínicos no se diagnostiquen la gran mayoría de las infecciones por hongos. Además, en los análisis de sangre tampoco se detectan estas infecciones y solamente en algunas ocasiones hay un aumento en la velocidad de sedimentación. Cuando se analiza directamente una biopsia de tejido infectado puede ocurrir también en la mayoría de los casos que apenas se visualicen los hongos y éstos pasen desapercibidos. Lo que se observa en ocasiones es una infiltración de células del sistema inmune, tales como macrófagos ó linfocitos T y de esta forma se ha pensado erróneamente que se está montando una respuesta autoinmune. En conclusión, desde mi punto de vista, la gran mayoría de lo que hoy se piensa que son enfermedades autoinmunes podrían ser infecciones fúngicas.

Otro aspecto interesante es que en algunos casos la infección en algún foco se puede activar, diseminándose los hongos a través de la sangre a otros tejidos. Esto puede dar lugar a un aumento de la inflamación, lo que se conoce con el nombre de “brote”. Dependiendo de cada persona y cada momento, se pueden tener varios brotes en un año ó no tener ninguno. Se ha descrito que en personas con infecciones fúngicas diseminadas el tratamiento con compuestos antifúngicos puede incrementar transitoriamente durante días ó semanas los síntomas de la enfermedad que padezca. Esto, de nuevo, puede explicarse si pensamos que el compuesto antifúngico aumente las células muertas ó los componentes del hongo en la sangre dando lugar a una mayor inflamación.

5.10. La medicina actual no es capaz de diagnosticar algunas infecciones fúngicas

Siguiendo con lo que hemos indicado en el apartado anterior, el mayor problema está en identificar la existencia de micosis. En la actualidad no existen análisis de rutina que se lleven a cabo en los hospitales para concluir con la existencia de estas infecciones. Cuando en los hospitales se sospecha de la existencia de micosis, lo que llevan a cabo son hemocultivos, es decir, que cierto volumen de sangre se coloca en medio de cultivo y se incuba durante unos días para determinar el crecimiento de hongos. En nuestra experiencia, en el 99% de enfermos con este tipo de infecciones los hemocultivos son negativos, ya que los hongos sobreviven muy poco tiempo en la sangre. Sólo algunas especies como C. albicans pueden sobrevivir más tiempo y por eso se detectan en mayor proporción a partir de hemocultivos. Para analizar la existencia de una micosis diseminada, lo mejor sería determinar la presencia de macromoléculas del hongo (ácidos nucleicos, proteínas ó polisacáridos).

5.11. No es conveniente discutir con los médicos

Cuando algunos pacientes asistimos a la consulta médica tenemos que tener en cuenta que los que más saben de medicina son los médicos. También es cierto que en algunos casos los que más saben del problema clínico concreto sobre su enfermedad es el paciente. Sin embargo, no es conveniente discutir con el médico y mucho menos tratar de indicarle qué es lo que tiene que recetarnos.

5.12. El diagnóstico de infecciones microbianas en la medicina actual

Si un paciente acude a su médico porque tenga algún tipo de problema, como por ejemplo una tos persistente, el médico le recetará, si lo considera oportuno, antibióticos para ver si cambia ese síntoma clínico. Evidentemente, en casi el 100% de los casos ningún médico se plantea empezar a aislar el posible agente microbiano responsable de esa tos. En función de su “ojo clínico” pensará que puede tratarse de una bacteria ó de un virus, pero, insisto, no analizará si hay componentes de estos microorganismos ó si tiene que aislar el microbio. En definitiva, lo que se hace en la mayoría de los casos es suministrar antibióticos, y si los síntomas mejoran es que se trataba de una bacteria sensible a ese compuesto. Con ello quiero decir que en el caso de las infecciones fúngicas, si alguien sospecha de su existencia, se puede plantear el uso de compuestos antifúngicos para analizar la evolución de su enfermedad.


Bibliografía seleccionada

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